Estima-se que 80% das doenças raras possuam origem genética e cerca de 50% dos portadores não tenham um diagnóstico molecular definido. Com a descoberta da sequência completa de DNA do genoma humano em 2004, foi possível detalhar a estrutura e o modo em que os genes estão dispostos ao longo dos nossos cromossomos.
O exoma é a avaliação da parte do genoma composta pelos éxons, que são as regiões dos genes responsáveis pela codificação das proteínas. Uma característica marcante é que os éxons representam apenas uma pequena fração do código genético, estimada em cerca de 1,6% no genoma humano. No entanto, eles contêm a maior parte das variantes genéticas (popularmente chamadas de “mutações”) conhecidas com impacto direto nas características clínicas e no funcionamento do organismo.
Qual a relação entre os tipos de doenças e a frequência das variantes genéticas?
As variantes genéticas são mudanças que ocorrem na sequência do DNA de um indivíduo. Podem ser classificadas de acordo com seu impacto clínico ou pelo tipo de alteração que ocorre.
As variantes comuns contribuem para a diversidade de características humanas, incluindo aspectos cognitivos e comportamentais. Podem ser herdadas dos pais e, geralmente, possuem baixo impacto clínico quando consideradas individualmente. Porém, quando combinadas, essas variantes podem conferir risco aumentado para a manifestação de doenças comuns, como diabetes, pressão alta e depressão.
Por outro lado, em síndromes genéticas raras, frequentemente, uma única variante isolada é suficiente para ser causal. Mutações raras têm baixa frequência populacional e, em uma dada família, geralmente ocorrem pela primeira vez na formação dos gametas de um dos pais da pessoa com a síndrome.
O que são as variantes de nucleotídeo único?
Dentre os vários tipos de alterações genéticas, temos as “variantes de nucleotídeo único” (SNVs, do inglês, single nucleotide variants), que são caracterizadas por afetarem poucos pares de bases do código do DNA. A associação de SNVs com doenças depende, principalmente, da localização no genoma. SNVs podem ser raras ou comuns variando de acordo com o local em que ocorrem. Muitas SNVs acontecem em regiões não codificantes. Logo, parte dessas mutações podem não causar alterações significativas no organismo.
Para que serve o exoma?
O sequenciamento do exoma é uma ferramenta de diagnóstico preciso, com um direcionamento assertivo, nos casos de SNVs em regiões codificadoras de proteínas, ou seja, exons.
O sequenciamento do exoma é pincipalmente recomendado em casos de pacientes com suspeita de síndromes genéticas raras que envolvem o transtorno do espectro autista, encefalopatias epilépticas, atraso do desenvolvimento e/ou deficiência intelectual. Esse exame é frequentemente usado em crianças com alterações do neurodesenvolvimento em que os pais não apresentam a mesma característica.
Pessoas que possuem histórico familiar sugestivo de doença hereditária, sem diagnóstico conclusivo, também podem ter indicação para a avaliação do exoma. Devido ao seu alto custo, ele pode ser realizado depois de outros testes genéticos clássicos, como cariótipo, terem retornado resultados negativos ou inconclusivos.
Quando o exame do exoma não é a melhor escolha?
Quando um segmento genômico maior, envolvendo uma fração substancial de um gene, um gene inteiro ou até mesmo diversos genes, é deletado, duplicado, invertido, ou translocado, a avaliação por sequenciamento de exoma não é o método de escolha para a sua detecção. Além disso, a avaliação do exoma não será efetiva para a detecção de variantes localizadas fora das regiões codificadoras dos genes.
